Nuevos complejos de coordinación con el ligando dmoPTA: avances en la capacidad antiproliferativa

Abstract

En esta tesis doctoral se han sintetizado y caracterizado nuevos complejos de rutenio de geometría pseudo-octaédrica para realizar estudios de actividad antiproliferativa en células tumorales y establecer nuevas relaciones estructura / actividad en función de los ligandos y sus características hidrofílicas y lipofílicas. En base a estas consideraciones, en los últimos años hemos dirigido nuestra atención a la síntesis de nuevos complejos {RuCp}+ en combinación con los ligandos PTA (1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano), dmPTA (N,N´-dimetil-1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano) y (HdmoPTA)+ (3,7- H-3,7-dimetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano. Desde un punto de vista estructural, este último ligando una vez desprotonado, posee la capacidad de actuar como un ligando quelato a través de sus átomos de NCH3 (NCH3···NCH3 = 2,800 Å). Asimismo, al completar la esfera de coordinación del metal en el fragmento {CpRuL}(L = HdmoPTA, dmoPTA), se consiguen diferentes propiedades estéricas, eléctricas, de solibilidad, etc., que han permitido la síntesis de nuevos complejos ([RuCp(PPh3)2(HdmoPTA)](OSO2CF3)2 y [RuCp(PPh3)2-µdmoPTA-1P:2 2N,N’-MCl2] + , (M = Co, Zn, Figura 1)) con propiedades antiproliferativas mucho mejores (más de 200 veces en algunos casos) que las del conocido fármaco anticancerígeno cisplatino. Ensayos in vitro, frente a diferentes líneas celulares humanas, han mostrado una mejor actividad antiproliferativa del complejo de cinc (GI50 = 0,030 - 0,083 M; 30 - 83 nM) cuando se compara con su complejo parental [RuCp(PPh3)2(HdmoPTA)]2+ (GI50 = 0,17 - 0,29 M; 170 -290 nM). Además, es significativamente más activo que su homólogo de cobalto frente a la línea celular humana de cáncer de mama (T-47D: 83 vs. 210 nM).

In this doctoral thesis, new pseudo-octahedral ruthenium complexes have been synthesized and characterized in order to study its antiproliferative activity in tumor cells and to establish new structure / activity relationships depending on the ligands and their hydrophilic and lipophilic characteristics. Based on these considerations, in recent years we have focused our attention to the synthesis of new complexes {RuCp}+ in combination with the ligands PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane), dmPTA (N,N'- dimethyl-1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane) and (HdmoPTA)+ (3,7-H3,7-dimethyl-1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo [3.3.1] nonane) From a structural point of view, this last ligand has the ability to act as a chelate ligand through its NCH atoms once it has been deprotonated (NCH3···NCH3 = 2.800 Å). In addition, by completing the coordination sphere of the metal in the fragment {CpRuL} (L = HdmoPTA, dmoPTA), different steric, electric and solubility properties, etc, are obtained. This have allowed the synthesis of new complexes ([RuCp(PPh3)2(HdmoPTA)](OSO2CF3)2 and [RuCp(PPh3)2-μ-dmoPTA1P:2 2N,N’-MCl2] + , (M = Co, Zn, Figure 1)) with much better antiproliferative properties (more than 200 times in some cases) than those of the well-known anticancer drug cisplatin. In vitro assays against different human cell lines, the zinc complex has shown a better antiproliferative activity (GI50 = 0.030 - 0.083 M, 30 - 83 nM) when it’s compared with its parent complex [RuCp(PPh3)2(HdmoPTA)]2+ (GI50 = 0.17 - 0.29 M; 170 - 290 nM). In addition, it is significantly more active than its counterpart cobalt complex compared to the human breast’s cancer cell line (T-47D: 83 vs. 210 nM).