Early pharmacological profiling of ATB0,+ inhibitors.

Abstract

Cancer cells experiment an overexpression of amino acid transporters to support the increasing demand of amino acids. ATB0,+ transporter up-regulation has been identified in multiple tumors. This transporter constitutes a possible selective therapeutic target to treat cancer. Two families of molecules, naphtol-derived Betti bases and glutamic acid based dipeptides seems to behave as ATB0,+ inhibitors. This project aims to explore the interaction between the ATB0,+ transporter and the mentioned compounds. To do this we will evaluate their interaction with ATB0,+ through computational approaches. We will also realize a colony formation analysis and a cell cycle analysis. Functional expression studies will be carried out in mammalian cells and electrophysiological tests will be realized on Xenopus laevis. Finally, autophagy and expression levels of the CHOP and ASNS genes will be analyzed as a read out of amino acid starvation.

Las células cancerígenas experimentan un aumento de expresión de los transportadores de aminoácidos para abastecer el incremento en la demanda de los mismos. Se ha identificado una sobreexpresión del transportador ATB0,+ en múltiples tipos tumorales. Este transportador de aminoácidos constituye una posible diana terapéutica selectiva para tratar el cáncer. Dos grupos de moléculas, las Betti bases derivadas de naftol y los dipéptidos a base de ácido glutámico, podrían comportarse como inhibidores de ATB0,+. Este proyecto pretende explorar el tipo de interacción existente entre dichos compuestos y el transportador ATB0,+. Para ello se evaluará la interacción de ambos grupos de moléculas con ATB0,+ mediante aproximaciones computacionales. Se realizarán también un análisis de formación de colonias y un análisis del ciclo celular. Se llevarán a cabo estudios de expresión funcional en células de mamífero y ensayos electrofisiológicos en Xenopus laevis. Finalmente, se analizarán la autofagia y los niveles de expresión de los genes CHOP y ASNS como indicadores de la inanición de aminoácidos.