Early pharmacological profiling of ck1ε inhibitors.

Abstract

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte prematura, con una creciente incidencia en la sociedad moderna, haciendo de la investigación científica una importante herramienta para su tratamiento. La aplicación de la letalidad sintética muestra un gran potencial para alcanzar dicha meta. La proteína CK1ε es una diana prometedora para dicha aplicación. Su inhibición está directamente relacionada con inhibición del crecimiento en varias rutas metabólicas, como las vías Wnt canónica y no canónica. Sin embargo, la alta similaridad que tiene con su isoforma, CK1δ, representa un obstáculo para el desarrollo de inhibidores selectivos. Aquí presentamos una metodología apropiada para la descripción de inhibidores de CK1ε, utilizando los inhibidores selectivos (PF-4800567 y GSD0054) y los duales (IC261, PF-5006739 y PF-5006739) por razones comparativas. La actividad antiproliferativa de estos inhibidores se sobre varias líneas celulares de cáncer de mama a concentraciones distintas. Al mismo tiempo, se evaluará la afinidad de los inhibidores frente a la proteína respecto a su isoforma δ. Este trabajo debería resultar útil para la descripción de futuros inhibidores de CK1ε que ayuden al desarrollo de mejores estrategias quimioterapéuticas en la lucha contra el cáncer.

Breast cancer is one of the leading causes of premature death, increasing its incidence in modern times, making scientific research a fundamental tool for its treatment. Synthetic lethality approach shows a great potential for this goal. CK1ε protein is a promising target for its application. Its physiological role is directly involved in growth inhibition dependent on several metabolic pathways, such as the canonical and non-canonical Wnt pathways. However, the high similarity it has with its isoform, CK1δ, represents a high difficulty for the development of selective inhibitors. Here, we present a methodology suitable for the profiling of inhibitors, using selective (PF-4800567 and GSD0054) and dual inhibitors (IC261, PF-5006739 and PF-5006739) for comparative purpose. These inhibitors will be studied against several breast cancer cell lines at diverse doses. At the same time, the affinity of these compounds towards the CK1ε proteins over its δ isoform will also be evaluated. This work should prove useful for the profiling of future CK1ε inhibitors that can help in the development of better chemotherapeutic strategies in the fight against cancer.