Actividad tejido-específica y regulación post-traduccional del receptor de mineralocorticoides.

Abstract

La hormona aldosterona aumenta la reabsorción de sodio en epitelios de alta resistencia eléctrica mediante la activación del receptor de mineralocorticoides (MR), un factor de transcripción de la superfamilia de receptores nucleares. MR puede ser además activado por glucocorticoides y presenta una distribución de expresión amplia, habiendo sido implicado en distintos efectos fisiopatológicos en tejidos no epiteliales. La distribución subcelular de MR y su traslocación al núcleo inducida por ligando están controladas, entre otros mecanismos, por su interacción con la proteína de choque térmico HSP90, por la acción degradadora de cortisol de la enzima 11β-hidroxi-esteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) y por modificaciones post-traduccionales del propio MR, teniendo efecto todo ello sobre la capacidad transactivadora del receptor sobre sus genes diana.

En esta tesis doctoral se estudian los efectos de modificaciones post-traduccionales sobre la biología de MR, concretamente la acetilación de HSP90, SUMOilación de 11β-HSD2, y fosforilación de MR. Determinamos como estas modificaciones post-traduccionales, relacionadas directa o indirectamente con el receptor, alteran su distribución subcelular y cinética de traslocación al núcleo, modificando la respuesta a mineralocorticoides o glucocorticoides y la regulación de genes implicados en los efectos de la aldosterona. La metodología empleada en estos estudios ha sido además utilizada para evaluar la influencia de la torasemida, un diurético de asa del que se ha propuesto que también actúa como inhibidor de MR, sobre la traslocación nuclear y activación del receptor.