The anticonvulsant and neuroprotective roles of sgk1.1

Abstract

Epilepsy is a neurological disease that affects more than 50 million people around the world. It is characterized by recurrent seizures, the most extreme form of synchronous brain activity. In the nervous system, Kv7 channels are responsible for the M-current, which is important to regulate neuronal excitability. Our laboratory has previously described a new modulator of Kv7.2/3 channels, the neuronal isoform of SGK1 kinase, SGK1.1, which up-regulates channel activity and counteracts hyperexcitability. Using a kainic acid-induced model of temporal lobe epilepsy with transgenic mice expressing a constitutively active form of SGK1.1, we have demonstrated that this kinase is a potent anticonvulsant factor, shortening seizure severity and duration independently of age, sex and genetic background. Furthermore, we show that SGK1.1 drastically reduces seizure-induced neuronal death and associated gliosis through M current-dependent and -independent mechanisms. In addition, our results demonstrate that constitutively active SGK1.1 is able to up-regulate Kv7 channels harboring epilepsy-causing mutations. Altogether, our results establish SGK1.1 as a new potential therapeutic target for epilepsy treatment.

La epilepsia es una enfermedad neurológica que afecta a más de 50 millones de personas en el mundo y está caracterizada por la aparición recurrente de convulsiones, la forma más extrema de actividad cerebral sincronizada. En el sistema nervioso, los canales Kv7 constituyen la base molecular de la corriente M, importante para regular la excitabilidad neuronal. El trabajo previo de nuestro laboratorio había descrito un nuevo modulador de los canales Kv7.2/3, la isoforma neuronal de la quinasa SGK1, SGK1.1, capaz de incrementar la actividad del canal y contrarrestar así estados de hiperexcitabilidad. En esta Tesis Doctoral hemos utilizado un modelo de epilepsia de lóbulo temporal inducida por acido kaínico en un ratón transgénico con expresión de SGK1.1 constitutivamente activa para demostrar que esta quinasa tiene un potente efecto anticonvulsivo, disminuyendo tanto la intensidad como la duración de las crisis, independientemente de la edad, género y fondo genético. Además, hemos probado que SGK1.1 produce una drástica disminución de la muerte neuronal inducida por convulsiones, así como la gliosis asociada a la misma, a través de mecanismos dependientes e independientes de la corriente M. Finalmente, nuestros resultados demuestran que la activación constitutiva de SGK1.1 es capaz de activar canales Kv7 alterados por mutaciones causantes de epilepsia. En su conjunto, nuestros datos establecen que SGK1.1 podría constituir una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la epilepsia