La complejidad del reservorio de latencia viral del VIH. Implicaciones en las estrategias para la cura funcional y erradicación del virus.

Abstract

La infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana) supone una emergencia de salud pública mundial, sobre todo en países en vías de desarrollo. Que el VIH sea un retrovirus implica que tras el ingreso del virus en las células diana se produzca la retrotranscripción del ARN viral a ADN proviral, que se integra al genoma celular, donde persiste indefinidamente, conformando los reservorios de latencia viral. La TAR (terapia antirretroviral) inhibe la replicación del VIH y controla la CVP (carga viral plasmática), pero NO es curativa debido, principalmente, a la existencia de reservorios de latencia viral. El reservorio de latencia es complejo a nivel anatómico, celular y molecular. A nivel anatómico podemos localizar reservorios de latencia en distintos órganos y tejidos, no sólo tejidos con abundantes estructuras linfoides; a nivel celular el VIH permanece en todos los tipos de células CD4+ y a nivel molecular, el provirus integrado en el genoma celular puede variar desde transcripcionalmente latente hasta activo y capaz de producir viriones o activo con replicación defectuosa, no llegando a producir viriones, pero sí proteínas virales inmunogénicas. Además, la complejidad del reservorio se encuentra condicionada por factores como el subtipo y el tropismo viral, el sexo biológico, la edad, la presencia de inflamación crónica y el control excepcional de la infección. Actualmente se plantean varias estrategias con el fin de alcanzar la erradicación de la infección, incluso a nivel de los reservorios, lo que supondría la curación de la infección. Dos ejemplos son el diseño de nuevos fármacos dirigidos contra a nuevas dianas terapéuticas, actuando sobre la formación del virión, con mejor farmacodinámica y unido al inicio temprano de la TAR, y, aparte, la edición génica para generar precursores hematopoyéticos con el polimorfismo CCR5Δ32 o CCR5Δ24, otorgando resistencia frente al VIH R5 trópico.

The HIV (human immunodeficiency virus) infection is a global public health emergency, especially in developing countries. The fact that HIV is a retrovirus implies that after the entry of the virus into the target cells, the viral RNA is retrotranscribed to proviral DNA, which is integrated into the cellular genome, where it persists indefinitely, forming the latent HIV reservoirs. ART (antiretroviral therapy) inhibits HIV replication and controls PVL (plasma viral load), but it is NOT curative, mainly due to the existence of latent reservoirs. The latent reservoir is complex at the anatomical, cellular and molecular levels. Anatomically, the latent reservoirs can be located in different organs and tissues, not only tissues with abundant lymphoid structures; at the cellular level, HIV remains in all types of CD4+ cells, and at the molecular level, the provirus integrated can vary from transcriptionally latent to active and capable of producing virions or active with defective replication, not producing virions, but immunogenic viral proteins. In addition, the complexity of the reservoir is conditioned by factors such as viral subtype and tropism, biological sex, age, the presence of chronic inflammation and exceptional control of infection. Currently, several strategies are proposed to achieve the eradication of the infection, including at the reservoir level, which would mean the cure of the infection. Two examples are the design of new drugs directed against new therapeutic targets, acting on the virion assembly, with better pharmacodynamics and linked to the early start of ART, and, additionally, gene editing to generate hematopoietic precursors with the polymorphism CCR5Δ32 or CCR5Δ24, granting resistance against HIV R5 tropic.