Diseño de nuevos agentes terapéuticos frente a Leishmania spp: síntesis de análogos de withanolidas de origen natural

Abstract

Las enfermedades parasitarias, al igual que el conjunto de las enfermedades infecciosas, son un problema de salud global que afecta principalmente a las regiones tropicales y subtropicales. Entre las parasitosis más relevantes destacan la enfermedad de Chagas y la Leishmaniasis, que afectan anualmente a millones de personas en todo el mundo, siendo los principales focos de estas enfermedades África, Asia y Latinoamérica. Este Trabajo Fin de Grado tiene como objetivo principal la búsqueda de nuevos agentes antiparasitarios mediante el desarrollo de una quimioteca basada en un esteroide natural, withaferina A, aislado de Withania aristata, especie endémica de Canarias. Se pretende, así, optimizar el potencial antiparasitario que presenta este metabolito, así como profundizar en la relación estructura-actividad de productos naturales con esqueleto de withanolida. Para ello, se llevó a cabo el aislamiento de withaferina A de las hojas de Withania aristata mediante el uso de técnicas cromatográficas. Siete análogos fueron preparados a partir del compuesto cabeza de serie, siguiendo diversas estrategias: la introducción de motivos estructurales activos (grupos aminos o compuestos heterocíclicos de nitrógeno) y la esterificación de los grupos hidroxilo presentes en la molécula, con el fin de validar la importancia del sistema -insaturado y de los alcoholes, respectivamente, en la actividad antiparasitaria de withaferina A. La elucidación estructural de los análogos se llevó a cabo usando técnicas espectroscópicas, que incluyen experimentos de RMN monodimensionales ( 1H y 13C) y bidimensionales, tanto heteronucleares (HSQC y HMBC) como homonucleares (ROESY), y técnicas espectrométricas (espectrometría de masas)

Parasitic diseases, like all infectious diseases, are a global health problem that mainly affects tropical and subtropical areas. Among them highlight Chagas disease and Leishmaniasis, parasitic diseases which annually affect millions of people around the world, mainly in Africa, Asia, and Latin America. This Final Degree Project has as its main goal the search for new antiparasitic agents, through the development of a chemolibrary based on a natural steroid, withaferin A, isolated from Withania aristata, endemic specie of the Canary Islands. In this way, the antiparasitic potential presented by this metabolite is optimized, as well as the structure-activity relationship of natural products with withanolide skeleton is deepened. To this task, withaferin A was isolated from the leaves of Withania aristata using chromatographic techniques. Seven analogues were prepared from the leader compound, withaferin A, following two strategies: the introduction of active motives (amino groups or heterocyclic nitrogen compounds) and the esterification of the hydroxyl groups present in the molecule, to validate the relevance of the -unsaturated system and alcohols, respectively, in the antiparasitic activity of withaferin A. Structural elucidation of the analogues was carried out using spectroscopic techniques, including one-dimensional ( 1H y 13C) and two-dimensional heteronuclear (HSQC and HMBC) and homonuclear (ROESY) NMR experiments and spectrometric techniques (mass spectrometry).