Estudio del gen VHL en hemangioblastomas cerebelosos

Abstract

El síndrome Von Hippel-Lindau (VHL) es una enfermedad rara, de herencia autosómica dominante, producida por mutaciones en la línea germinal del gen supresor de tumoral VHL (3p25.3). Se caracteriza por el desarrollo de quistes y tumores como: carcinoma renal de células claras (CCR), hemangioblastomas del SNC y de retina, feocromocitomas, tumores neuroendocrinos pancreáticos y tumores del saco endolinfático. Dada la variabilidad de expresión fenotípica, la aparición de quistes o tumores que se asemejan a los de otros síndromes y la ausencia de un registro formal de pacientes, es una enfermedad infradiagnosticada. Mutaciones en el gen supresor tumoral VHL afectan a la estructura o función de la proteína supresora tumoral (pVHL) que juega un papel clave en la detección de los niveles de oxígeno celular. En este trabajo hemos realizado un estudio experimental con el fin de aprender las técnicas para localizar mutaciones genómicas. Para ello se emplearon muestras histológicas anonimizadas (trabajamos con muestras identificadas por un número) de hemangioblastomas cerebelosos en enfermos de VHL, recogidas en el servicio de Anatomía Patológica del HUC. En ellas se detectaron 4 mutaciones patogénicas que condicionaron una alteración en la función de la pVHL, lo que se traduce en el acúmulo (falla la degradación fisiológica) del factor inducido por hipoxia (HIF) que provoca la expresión de múltiples genes relacionados con la génesis tumoral. En la actualidad, no existen tratamientos curativos para esta enfermedad, por ello los esfuerzos deben enfocarse al desarrollo de nuevas terapias dirigidas, diagnóstico precoz y seguimiento, mejorando el pronóstico de estos pacientes.

Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome is a hereditary autosomal dominant rare disease caused by germline mutations in the tumor supressor gene VHL (3p25.3). It is characterized by the development of cysts and tumors such as: clear renal cell carcinoma (ccRCC), CNS and retinal hemangioblastomas, pheochromocytomas, pancreatic neuroendocrine tumors and endolymphatic sac tumors. Given the variability of phenotypic expression, the appearance of cysts or tumors that resemble other syndromes, and the absence of a comprehensive patient registry, it is an underdiagnosed disease. Mutations in the VHL tumor suppressor gene affect the structure or function of the protein (pVHL), which plays a key role in sensing cellular oxygen levels. In this project we have done an experimental study in order to learn to locate the genomic mutations. Thus, we used anonymous histological samples (identified by numbers) of cerebellar hemangioblastomas in VHL patients from the Pathology department at HUC. We detected four pathogenic mutations that conditioned an alteration in the function of pVHL leading to the accumulation of the hypoxia-induced factor (HIF) which causes the expression of multiple genes related to tumorigenesis. Nowadays there are no curative treatments for this disease therefore efforts should be focused on the development of new target therapies, early diagnosis and follow-up, improving the prognosis of these patients