Degradación dirigida de proteínas: tipos, diseño, síntesis y aplicaciones

Abstract

La manera clásica de desarrollar fármacos se focaliza principalmente en la regulación de la actividad de las proteínas. En cambio, la degradación dirigida de proteínas (TPD) es una modalidad terapéutica emergente con la posibilidad de acercarse a las proteínas causantes de enfermedades que históricamente han sido muy difíciles de atacar con moléculas convencionales pequeñas. El proceso se respalda en la ubiquitinación de las proteínas diana, provocando su degradación por el proteasoma. El desarrollo y la aplicación, particularmente de los inhibidores de la actividad de las proteínas, ha sido la corriente fundamental en el desarrollo de fármacos. Desde hace unos años, la tecnología Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC), quimeras dirigidas a la proteólisis, ha generado uno de los enfoques más prometedores para eliminar proteínas específicas asociadas a enfermedades, aprovechando la propia maquinaria de destrucción de las células. Más allá de los PROTAC, están emergiendo muchas estrategias distintas de degradación dirigida de proteínas, entre otras, LYTAC, que son quimeras dirigidas al lisosoma y AbTAC basada en anticuerpos. Estas tecnologías han expandido el alcance de la degradación dirigida de proteínas y también han aportado nuevos conocimientos sobre el descubrimiento de fármacos.

Classical drug discovery focuses primarily on the regulation of protein activity. In contrast, targeted protein degradation (TPD) is an emerging therapeutic modality with the potential to approach disease-causing proteins that have historically been very difficult to target with conventional small molecules. The process relies on ubiquitination of target proteins, leading to their degradation by the proteasome. The development and application, particularly of protein activity inhibitors, has been the main stream in drug development. In recent years, Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), or proteolysis-targeting chimeras, have generated one of the most promising approaches to eliminate specific disease-associated proteins by harnessing the cells' own destruction machinery. Beyond PROTACs, many different targeted protein degradation (TPD) strategies are emerging, including LYTACs, which are lysosome-targeted chimeras, and antibody-based AbTACs. These technologies have expanded the scope of targeted protein degradation and have also provided new insights into drug discovery.