Mutaciones causantes de hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria: predicción in silico de su efecto en el procesamiento del ARNm y aproximaciones terapéuticas específicas de ARN

Abstract

Hypomagnesaemia with secondary hypocalcemia is a rare autosomal recessive disease characterized by magnesium deficiency, caused by mutations in the TRPM6 gene and for which there is no specific treatment beyond the administration of high doses of magnesium for life. RNA-based therapies are a new technology to prevent and combat diseases, including rare and ultra-rare ones, such as HSH. The objective of this work is to review the main RNA-based therapies and to carry out a computational study of the missense, synonymous and splicing mutations that cause HSH, which allows us to determine if any of them potentially affects at the RNA level, and we will discuss the possible applicability of some of the therapies described in certain cases of HSH. For the bibliographic review of RNA-specific therapies, the information collected corresponds to studies that have been published in the last 10 years in journals that are relatively relevant, and a series of bioinformatic tools were used for the in silico analysis. According to our in silico analysis of HSH-causing mutations, some of the exonic missense and synonymous mutations, in addition to all the intronic ones, could be affecting the splicing process, preventing the recognition by the spliceosome of the donor or acceptor site, and these patients could be potentially treated with RNA based therapies.

La hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria es una rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada por deficiencia de Mg2+, causada por mutaciones en el gen TRPM6 y para la que no existe un tratamiento específico más allá de la administración de altas dosis de Mg de por vida. Las terapias basadas en ARN son una nueva tecnología para prevenir y combatir enfermedades, entre ellas las raras y ultra-raras, como la HSH. El objetivo de este trabajo es revisar las principales terapias basadas en ARN y llevar a cabo un estudio computacional de las mutaciones de cambio de sentido, silentes y de splicing causantes de HSH, que nos permita determinar si alguna de las mismas afecta potencialmente a nivel de ARN, y discutiremos la posible aplicabilidad de alguna de las terapias descritas en ciertos casos de HSH. Para la revisión bibliográfica de las terapias específicas de ARN la información recopilada se corresponde a estudios que han sido publicados en los últimos 10 años en revistas que presentan relativa relevancia y para el análisis in silico se utilizaron una serie de herramientas bioinformáticas. Según nuestro análisis in silico de mutaciones causantes de HSH, las mutaciones exónicas de cambio de sentido y la sinónima, además de todas las intrónicas, podrían estar afectando al proceso de splicing, impidiendo el reconocimiento por parte del espliceosoma del sitio donador o el aceptor, de manera que los pacientes portadores podrían ser potencialmente tratados con terapias basadas en ARN.