Modulación colinérgica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y de la función somatotrópica en la diabetes mellitus tipo 1

Abstract

Las alteraciones de los ejes hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) y somatotrópico (SM) se observan con frecuencia en pacientes con DM-1 mal controlada. Estas alteraciones podrían estar relacionadas con trastornos en el tono colinérgico que regula ambos ejes hormonales. El objetivo de este trabajo fue investigar las respuestas de los ejes HPA y SM a fármacos agonistas colinérgicos y la posible correlación entre ellas. SUJETOS Y MÉTODOS: Se midieron CLU (cortisol libre urinario) en muestra de orina de 24 h y los efectos de la administración de placebo (Pb), piridostigmina (PD), GHRH y GHRH más PD sobre los niveles circulantes de ACTH y cortisol (test 1 y 2), y GH y glucosa en los 4 tests. El estudio se realizó en 16 varones jóvenes: 10 controles normales y 6 pacientes con DM-1 mal controlada (HbA1c: 9,2%). No se observaron diferencias en las respuestas hormonales entre los 5 fumadores y los 5 no fumadores en el grupo control, por tanto, ambos grupos se consideraron similares para compararlos con los diabéticos. En cada prueba, se administraron Pb VO + placebo de GHRH IV (prueba 1), PD (120 mg) VO + placebo de GHRH IV (prueba 2), Pb VO + GHRH 50 mcg IV (prueba 3) y PD (120 mg) VO + GHRH 50 mcg IV en orden aleatorio en diferentes días a las 08:30. Se extrajeron 12 muestras de sangre: antes de administrar Pb o PD, a las 09:00 y luego cada 15 minutos hasta 11:30. Se calculó el área bajo la curva (AUC) para el período del muestreo completo y por intervalos de 1 hora para los 4 tests. En los tests GHRH se calcularon los parámetros de respuesta: pico máximo, incremento absoluto, incremento porcentual y áreas de respuesta. Los datos se expresan como la media ± SEM. RESULTADOS: Los niveles de CLU fueron más altos en diabéticos que en controles (47,21 ± 7,29 vs 33,70 ± 2,63 mcg/24 h, p <0,05), mientras que los niveles de ACTH y cortisol, así como sus áreas de secreción, no fueron diferentes entre los dos grupos. Los niveles basales de GH y glucosa fueron mayores en diabéticos que en los controles (GH: 0,54 ± 0,17 vs 0,12 ± 0,04 kg/ml, p <0,05; Glucosa: AUC total: 31.295 ± 5.953 vs 14 715 ± 370 mg/dl/180 min, p <0,001). La PD no alteró los niveles de ACTH ni cortisol, mientras que incrementó la secreción de GH dentro de cada grupo. Además, el aumento de GH después de la PD fue mayor en los diabéticos (AUC 0 a 60 min: 149.46 ± 82.34 vs 23.68 ± 12.01 ng/ml/60 min, p <0,05). No se encontraron diferencias en el aumento de GH tras GHRH entre diabéticos y controles, mientras que la administración conjunta de GHRH y PD se acompañó de un incremento de la secreción de GH en ambos grupos, siendo mayor en diabéticos (AUC de respuesta: 4085.83 ± 1227.86 vs 1914.46 ± 385.06 ng/ml/120 minutos, p <0.05). El CLU se correlacionó negativamente con la HbA1c en los diabéticos (Rho: -0.94; p <0,01) pero no con la microalbuminuria, la duración de la diabetes, unidades de insulina por kg/día ni la edad. Lo niveles basales de GH no se correlacionaron con los niveles de ACTH ni de cortisol. Por el contrario, después de administrar PD, la GH no mostró correlación con el cortisol en ninguno de los dos grupos, pero sí hubo una correlación negativa con la ACTH en los diabéticos. Por otra parte, la GH no se correlacionó con la glucosa en ninguno de los tests. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Las cifras superiores de CLU en diabéticos respecto a controles podrían indicar cierto grado de hipercortisolismo en la DM-1 mal controlada, a pesar de que los niveles de ACTH y cortisol no están elevados. Además, el CLU se relaciona con el control metabólico de forma negativa. La activación colinérgica en los diabéticos provoca una hiperrespuesta de la GH, pero no modifica los niveles de cortisol ni de ACTH, ni en diabéticos ni en controles. Estos datos no favorecen la existencia de un mecanismo común alterado en el sistema colinérgico que regula los ejes HHA y SM en la DM-1 mal controlada, sugiriendo que el tono colinérgico no está involucrado en el aumento de CLU observado

Alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) and somatotropic (SM) axes are frequently observed in patients with poorly controlled DM-1. These alterations could be related to disorders in the cholinergic tone that regulates both hormonal axes. The aim of this work was to investigate the responses of the HPA and SM axes to cholinergic agonist drugs and the possible correlation among them. SUBJECTS AND METHODS: UFC (urinary free cortisol) in a 24-hour urine sample and the effects of dministration of placebo (Pb), pyridostigmine (PD), GHRH and GHRH plus PD on the circulating levels of ACTH and cortisol (tests 1 and 2) and GH and glucose in all 4 tests were measured. The study was conducted in 16 young men: 10 normal controls and 6 patients with poorly controlled DM-1 (HbA1c: 9.2%). No differences were observed in the hormonal response between the 5 smokers and the 5 non-smokers in the control group, therefore, both groups were considered similar to compare them with diabetics. In each test, Pb VO + placebo of GHRH IV (test 1), PD (120 mg) VO + placebo of GHRH IV (test 2), Pb VO + GHRH 50 mcg IV (test 3) and PD (120 mg) VO + GHRH 50 mcg IV were administered in random order on different days at 08:30. Twelve blood samples were taken: before administering Pb or PD, at 09:00 and then every 15 minutes until 11:30. The area under the curve (AUC) was calculated for the entire sampling period and at 1 hour intervals for the 4 tests. In the GHRH tests, response parameters were calculated: maximum peak, absolute increase, percentage increase and response areas. The data are expressed as the mean ± SEM. RESULTS: ULC levels were higher in diabetics than in controls (47.21 ± 7.29 vs. 33.70 ± 2.63 mcg / 24 h, p <0.05), while ACTH and cortisol levels, as well as their secretion areas, were not different between the two groups. The basal levels of GH and glucose were higher in diabetics than in the controls (GH: 0.54 ± 0.17 vs. 0.12 ± 0.04 kg / ml, p <0.05; Glucose: total AUC: 31.295 ± 5,953 vs 14,715 ± 370 mg / dl / 180 min, p <0.001). The PD did not alter the ACTH or cortisol levels, while increased GH secretion within each group. In addition, the increase in GH after PD was greater in diabetics (AUC 0 to 60 min: 149.46 ± 82.34 vs 23.68 ± 12.01 ng / ml / 60 min, p <0.05). No differences were found in the increase of GH after GHRH between diabetics and controls, while the joint administration of GHRH and PD was accompanied by an increase in GH secretion in both groups, being higher in diabetics (AUC response: 4085.83 ± 1227.86 vs 1914.46 ± 385.06 ng / ml / 120 minutes, p <0.05). CLU was negatively correlated with HbA1c in diabetics (Rho: -0.94, p <0.01) but not with microalbuminuria, duration of diabetes, insulin units per kg / day or age. Basal levels of GH did not correlate with ACTH nor cortisol levels. In contrast, after PD administration, GH showed no correlation with cortisol in either group, but there was a negative correlation with ACTH in diabetics. On the other hand, GH did not correlate with glucose in any of the tests. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: The higher CLU figures in diabetics compared to controls could indicate some degree of hypercortisolism in poorly controlled DM-1, despite the fact that ACTH and cortisol levels are not elevated. In addition, the CLU is related to the metabolic control in a negative way. The cholinergic activation in diabetics causes a GH hyperresponse, but does not modify the levels of cortisol or ACTH, neither in diabetics nor in controls. These data do not favor the existence of a common altered mechanism in the cholinergic system that regulates HPA and SM axes in poorly controlled DM-1, suggesting that cholinergic tone is not involved in the increase in UFC observed in these patients. Additionally, the administration of GHRH does not produce GH hyperresponse in diabetics, which in fact happens after the association of GHRH and PD.