RT info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
T1 Relación entre el factor de crecimiento fibroblástico 23 (fgf23) y el fenómeno inflamatorio en la enfermedad vascular aterosclerótica
A1 Hernández Carballo, Carolina
A2 Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud
K1 Patología cardiovascular
K1 Arterioesclerosis
AB La aterosclerosis es el proceso que subyace a las diferentesmanifestaciones clínicas de la enfermedad cardiovascular (ECV), siendo ésta laprincipal causa de muerte a nivel mundial. Actualmente la ateroesclerosis se consideraun proceso inflamatorio crónico que se suele acompañar de un ambiente inflamatoriosistémico de bajo grado y que precede a las manifestaciones clínicas (cardiopatíaisquémica, ictus o enfermedad arterial periférica) en varias décadas. El proceso inicialque promueve el desarrollo de la placa es la disrupción de la integridad del endotelio ysu función, favoreciendo el acúmulo de partículas lipídicas en zonas predispuestas, quese perpetuán y amplifican por la respuesta inflamatoria, y la aparición de procesos denecrosis, fibrosis y calcificación. El papel central que juega el fenómeno inflamatorio enla aterogénesis lo señala como un proceso biológico susceptible de proporcionar dianasterapéuticas útiles en el tratamiento de esta patología. De ahí los esfuerzos por elucidarefectores, reguladores y vías de señalización implicadas capaces de modular dichoproceso inflamatorio. En este sentido, en los últimos años se ha despertado un graninterés en el papel jugado por los desajustes del metabolismo del fósforo y suselementos reguladores, en la aparición de la inflamación. En este sentido, la aparicióndel FGF23, además de promover una revisión en los modelos actuales del control delmetabolismo mineral.El principal objetivo de esta tesis doctoral es la caracterización de la relaciónentre FGF23 y la enfermedad vascular aterosclerótica, así como sus interrelaciones conel fenómeno inflamatorio. Se ha desarrollado un estudio de casos y controles, que incluyó,respectivamente, apacientes con diagnóstico de enfermedad vascular ateroscleróticaclínica, sometidos a cirugía vascular electiva y a individuos donantes de órganoscadavéricos sin antecedentes médicos indicativos de enfermedad cardiovascular. Losindividuos de ambos grupos tuvieron un rango de edad (55-76 años) y función renalpreservada en todos (FGe ≥ 60mL/min/1.73m2). Se ha determinado el perfil de expresióndel FGF3 y de su correceptor Klotho en células circulantes de sangre periférica (CCSP)y en la pared arterial mediante qPCR, y en esta última además medianteinmunohistoquímica, así como sus concentraciones séricas mediante inmunoensayoELISA, estudiándose la relación de estos con la presencia de lesión vascular ymarcadores inflamatorios: proteína C reactiva (PCR), interleucina 10 (IL10), factor denecrosis tumoralα (TNFα), expresión vascular y en CCSP de los genes TNFα e IL10 yde sus proteínas en vasculatura. Además, se llevó a cabo estudio histológico de un porcentaje de las muestras, para conocer la estructura anatómica y evidenciar presenciade placas de ateroma y de calcificación vascular.Resultados: El principal hallazgo de esta tesis es que los pacientes con arteriopatíaaterosclerótica clínica y calcificación vascular (CV) presentan concentraciones séricassignificativamente más altas del FGF23, así como una mayor inmunorreactividad yexpresión génica en la pared vascular en comparación con los pacientes sin CV. Ladetección del FGF23 en las paredes vasculares calcificadas sugiere que la expresiónlocal de esta proteína podría jugar un potencial papel directo en el mantenimiento de lasalud vascular o en el desarrollo de procesos patológicos. En esta tesis, se hainvestigado la relación del FGF23 con marcadores de inflamación, determinando que,dentro del grupo de pacientes con ECV, la inflamación es el factor que contribuye a laproducción de esta hormona. Además, la relación directa mostrada entre los niveles delFGF23 y los niveles séricos y de expresión génica en CCSP de distintas citoquinasinflamatorias apoya la existencia de un mecanismo de retroalimentación entre el FGF23y la inflamación. Aunque los resultados de esta tesis no permiten aclarar losmecanismos por los que una reducción de los niveles del FGF23 podría tener efectosbeneficiosos sobre el estatus inflamatorio, un posible mecanismo podría deberse a unefecto directo del FGF23 en las CCSP, especulando que una reducción de los nivelesde esta hormona puede inducir una regulación a la baja de los niveles de expresión deARNm de citoquinas proinflamatorias en las mismas. En definitiva, los hallazgosobservados en esta tesis vinculan la CV con la mayor expresión del FGF23 en los vasosy con la elevación de los niveles circulantes de esta hormona. Además, el aumento enla expresión vascular del FGF23 ocurre junto con algunos de los miembros del sistemaFGF23/Klotho, lo que respalda la idea de que las vías de señalización que median losefectos del FGF23 permanecen activas en el tejido calcificado.Conclusiones: La ECV se caracteriza por un incremento en los niveles del FGF23circulante, siendo este incremento mayor en los pacientes con calcificación vascular.Dado que el FGF23 se sintetiza en los osteocitos y osteoblastos, este hallazgo permiteespecular que el tejido vascular calcificado puede constituir una fuente extra-ósea paraesta hormona. Además, tanto los niveles en sangre como la expresión vascular delFGF23 están regulados por diversos parámetros inflamatorios; existiendo unaasociación directa entre los niveles sistémicos del FGF23 y la inflamación, lo que puedeindicar que existe un efecto modulador sobre sus niveles ejercido por el procesoinflamatorio.
YR 2022
FD 2022
LK http://riull.ull.es/xmlui/handle/915/28294
UL http://riull.ull.es/xmlui/handle/915/28294
LA es
NO PI13/01726 y PI16/00024 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)
DS Repositorio institucional de la Universidad de La Laguna
RD 18-nov-2024