Metilación del promotor del gen KL en células circulantes de sangre periférica y enfermedad cardiovascular
Date
2021Abstract
La búsqueda de nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos es uno de los grandes retos de la
medicina cardiovascular, en la que las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de
muerte a nivel mundial. En los últimos años, el factor antienvejecimiento Klotho (KL) ha ganado
interés en el campo de la salud cardiovascular por sus propiedades protectoras frente a distintos tipos
de daño en la pared del vaso y en el corazón. Estudios clínicos ya plantean la potencialidad de la
proteína soluble (sKL) en suero como biomarcador de ECV. El objetivo de este trabajo es determinar
si la regulación de la expresión del gen KL en células circulantes de sangre periférica (CCSP), a
través de la metilación de su promotor, se correlaciona con los niveles séricos de sKL y la
inflamación asociada a la ECV, pudiendo actuar también como biomarcador indirecto de la
enfermedad. Se determinó el estado de metilación del promotor del gen KL y los niveles de
expresión génica de KL, DNMT1 y DNMT3A en CCSP de 44 pacientes con diagnóstico clínico de
enfermedad vascular aterosclerótica y de 15 sujetos control sin antecedentes clínicos de ECV.
También se valoraron los niveles de expresión génica de marcadores inflamatorios en estas mismas
células. Se estudiaron las asociaciones entre estas variables, además de con las concentraciones en
suero de la proteína sKL y de parámetros inflamatorios. Los resultados mostraron que en pacientes
con ECV existe un mayor grado de metilación del promotor del gen KL, así como una disminución
en su expresión, asociándose esta última de forma directa con los niveles sistémicos de la proteína
sKL y de manera inversa con la expresión de los genes de DNA-metiltransferasas y con la
inflamación subyacente a la ECV. The search of new diagnostic and prognostic biomarkers is one of the greatest challenges in
cardiovascular medicine, in which cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death
worldwide. In recent years, the antiaging factor Klotho (KL) has gained interest in the field of
cardiovascular health due to its protective functions against diverse types of damage in the vessel
wall and heart. Clinical studies already raise the potentiality of the soluble protein (sKL) in serum as
a biomarker of CVD. The aim of this work is to determinate if the regulation of KL gene expression
in peripheral blood circulating cells (PBCC), through methylation of its promoter, is correlated with
the serum levels of sKL and the inflammation associated to CVD, so it could potentially be used as
an indirect biomarker in this pathology. The methylation status of KL gene promoter and relative
gene expression levels of KL, DNMT1 and DNMT3A were determined in PBCC of 44 patients with
clinical diagnosis of atherosclerotic vascular disease and 15 control subjects without clinical CVD
background. Also, the gene expression levels of inflammatory markers in these cells were evaluated.
Associations between these variables, in addition to the serum concentrations of sKL protein and the
inflammatory parameters were studied. The results showed that in patients with CVD there is a
higher degree of methylation in KL gene promoter, as well as a decrease in its expression. This KL
gene expression is directly associated with systemic levels of sKL and inversely with gene
expression of DNA-methyltransferases and the underlying inflammation in CVD.