Modulación de la autofagia mediada por receptores alfa2 adrenérgicos en macrófagos

Abstract

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria progresiva crónica que afecta a la capa íntima de las arterias, donde los monocitos/macrófagos juegan un papel crucial. El daño endotelial que producen los factores clásicos asociados al riesgo cardiovascular como la hipertensión o el tabaco promueven la infiltración de monocitos en la capa subendotelial, donde el microambiente determina su diferenciación y polarización. Los macrófagos pueden polarizar a un fenotipo pro-inflamatorio (M1), caracterizado por un metabolismo defectuoso que facilita la acumulación de colesterol y la liberación de citoquinas proinflamatorias como el TNF-α. Pero también, pueden activarse alternativamente hacia un fenotipo anti-inflamatorio (M2), que favorece la estabilidad de la placa y promueve su regresión. Por lo tanto, el desarrollo de terapias que disminuyan la ratio M1/M2, es decir, favorezcan la activación alternativa de los macrófagos puede ser una estrategia terapéutica en el manejo de la enfermedad aterosclerótica. Utilizando una línea celular de monocitos/macrófagos J774.2, hemos identificado dos subpoblaciones en cultivo que presentan diferencias fenotípicas tanto en su estado de activación/polarización, como en sus niveles de autofagia. Dado que la autofagia se ha descrito como un mecanismo importante para el control de la polarización en macrófagos y del eflujo de colesterol, hemos investigado su modulación por un agonista α2 adrenérgico (UK14,304). Nuestros resultados indican que el UK 14,304 activa autofagia en macrófagos, siendo los receptores α2 adrenérgicos dianas potenciales para el tratamiento de la aterosclerosis y otras enfermedades inflamatorias donde los macrófagos jueguen un papel importante

Atherosclerosis is a chronic progressive inflammatory disease that affects the intima layer of the arteries, where monocytes / macrophages play a crucial role. Endothelial damage produced by classical factors associated with cardiovascular risk such as hypertension or tobacco promotes the infiltration of monocytes in the subendothelial layer, where the microenvironment determines its differentiation and polarization. Macrophages can be polarized to a pro-inflammatory phenotype (M1), characterized by a defective metabolism that facilitates the accumulation of cholesterol and release of proinflammatory cytokines such as TNF-α. But also, they can be activated alternatively towards an anti-inflammatory phenotype (M2), which favors plaque stability and promotes its regression. Therefore, the development of therapies decreasing the M1 / M2 ratio, inducing the alternative activation of macrophages, may be a therapeutic approach for the management of atherosclerosis. Using a J774.2 monocyte / macrophage cell line, we have identified two subpopulations in culture that show phenotypic differences both in their activation / polarization state and levels of autophagy. Given that autophagy has been described as a major mechanism to manage the polarization in macrophages and cholesterol efflux, we have investigated its modulation by an α2 adrenergic agonist (UK14,304). Our results indicate that UK 14,304 activates autophagy in macrophages, with α2 adrenergic receptors being potential targets for the treatment of atherosclerosis and other inflammatory diseases where macrophages play an important role.