Utilidad de la determinación de niveles sanguíneos de agentes biológicos y de la respuesta inmune en el manejo de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Abstract

Contexto: Los fármacos anti-TNF son tratamientos efectivos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), sin embargo, hasta un 40% de los pacientes no responden a la terapia, y entre 10-50% dejan de responder al mismo. La monitorización de los niveles del fármaco y sus anticuerpos puede resultar útil a la hora de optimizar el manejo de estos pacientes. Recientemente, se ha relacionado el gen HLA-DQA1*05 como posible marcador de inmunogenicidad y pérdida de respuesta a anti-TNF. Objetivo: Evaluar la utilidad de la determinación de niveles de Infliximab/Ac antiInfliximab y Adalimumab/Ac anti-Adalimumab en los pacientes con EII que van a iniciar tratamiento con agentes biológicos. Evaluar la influencia del alelo HLA-DQA1*05 en la respuesta y mantenimiento del tratamiento anti-TNF en dicha población. Diseño: Estudio observacional y prospectivo. Población a estudio: Se consideraron para la inclusión todos los pacientes que iniciaron tratamiento con Infliximab (IFX) o Adalimumab (ADA) por EII durante el periodo de septiembre 2020 hasta abril 2022 en el Hospital Universitario de Canarias. Material y métodos: Se incluyeron 112 pacientes en tratamiento con IFX (25) y ADA (87). Se recogieron variables demográficas, clínicas, analíticas, índice de actividad, valoración global subjetiva y pruebas complementarias de forma prospectiva. Los niveles de IFX se registraron en la semana 6, 14, 30, y a los 12 y 24 meses; y los de ADA se registraron en la semana 4, 10, 30, y a los 12 y 24 meses. Se determinó el valor del HLADQA1*05 y su relación con la pérdida de respuesta/formación de anticuerpos anti-TNF. Tamaño muestral: Se estimó la conveniencia de disponer de unos 450 niveles plasmáticos, y asumiendo un 20% de pérdidas, se requieren de unos 80 pacientes. Resultados: De los 87 pacientes analizados con ADA, 67 (77%) tenían Enfermedad Crohn (EC) y 20 (23%) Colitis Ulcerosa (CU). En la semana 0, el 86% presentaban enfermedad activa, 54,5% PCR >5 mg/L y 74,4% calprotectina fecal >150 μg/kg. De los 43 pacientes que en el momento del análisis llevaban 30 semanas de tratamiento, un 12,5% presentaban enfermedad activa, estando 32,5% de ellos intensificados. De los 13 pacientes que llevaban 12 meses, el 100% se mantuvieron estables y 7,7% intensificados. Se observó que niveles de ADA >7 μg/mL en post-inducción se correlacionaron con una tendencia a enfermedad estable tanto en semana 10 (p=0.19) como en semana 30 (p=0.51), si bien no se alcanzó significación estadística por bajo tamaño muestral. En el análisis de regresión simple, los pacientes que recibieron tratamiento previo con antiTNF, tienen más riesgo de desarrollar anticuerpos anti-fármaco de manera precoz (p=0.05). En el análisis del HLA-DQ1*05, el 43,6% de los pacientes eran portadores de al menos un alelo HLA-DQA1*05, de los cuales un 3% desarrolló anticuerpos en la semana 4 (p=0.24), y un 8% en la semana 10 (p=0.32). Conclusión: La monitorización de niveles de fármaco y sus anticuerpos parece útil en el seguimiento de pacientes con EII para optimizar el tratamiento. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con anti-TNF años antes, parecen tener más riesgo de desarrollar anticuerpos anti-fármaco, así como podría también estar relacionado con ser portador del alelo HLA-DQA1*05. Es necesario prolongar el seguimiento y aumentar el número de pacientes para restablecer conclusiones definitivas.

Background: Anti-TNF drugs are effective treatments in inflammatory bowel disease (IBD), however, up to 40% of patients do not respond to therapy, and between 10-50% stop responding to it. Monitoring the levels of the drug and its antibodies can be useful when optimizing the management of these patients. Recently, the HLA-DQA1*05 gene has been related as a possible marker of immunogenicity and loss of response to antiTNF. Main objective: To evaluate the usefulness of determining Infliximab/Ac anti-Infliximab and Adalimumab/Ac anti-Adalimumab levels in patients with IBD who are going to start treatment with biologic agents. To evaluate the influence of the HLA-DQA1*05 allele on the response and maintenance of anti-TNF treatment in this population. Design: Observational and prospective study. Study population: All patients who started treatment with infliximab (IFX) or adalimumab (ADA) for IBD during the period from September 2020 to April 2022 in real clinical practice of the University Hospital of the Canary Islands were considered for inclusion. Material and methods: 112 patients treated with IFX (25), and ADA (87) were included. Demographic, clinical, analytical variables, activity index, subjective global assessment (SGA) and complementary tests were prospectively collected. IFX levels were recorded at weeks 6, 14, 30, and at 12 and 24 months; and those of ADA were recorded at weeks 4, 10, 30, and at 12 and 24 months. The value of HLA-DQA1*05 and its relationship with the loss of response/formation of anti-TNF antibodies was determined. Sample size: The convenience of having about 450 plasma levels was estimated, and assuming a 20% loss, about 80 patients are required. Results: Of the 87 patients analyzed with ADA, 67 (77%) had Crohn's Disease (CD) and 20 (23%) Ulcerative Colitis (UC). At week 0, 86% had active disease, 54.5% CRP >5 mg/L and 74.4% fecal calprotectin >150 μg/kg. Of the 43 patients who had 30 weeks of treatment at the time of the analysis, 12,5% had active disease, 32.5% of them being intensified. Of the 13 patients who reached 12 months, 100% remained stable and 7.7% intensified. It was observed that ADA levels >7 μg/mL post-induction correlated with a tendency to stable disease both at week 10 (p=0.19) and at week 30 (p=0.51), although statistical significance was not reached, due to low sample size. In the simple regression analysis, patients who received previous treatment with anti-TNF have a higher risk of developing anti-drug antibodies early (p=0.05). In the HLA-DQ1*05 analysis, 43.6% of the patients were carriers of at least one HLA-DQA1*05 allele, of which 3% developed antibodies at week 4 (p=0.24), and 8% at week 10 (p=0.32). Conclusion: The monitoring of drug levels and their antibodies seems useful in the follow-up of patients with IBD to optimize treatment. Patients who received previous treatment with anti-TNF years before appear to be at higher risk of developing anti-drug antibodies, as well as it could also be related to being a carrier of the HLA-DQA1*05 allele. It is necessary to prolong follow-up and increase the number of patients to establish definitive conclusions.