Simulación numérica de cápsides víricas con modelos de grano grueso

Abstract

Esta tesis trata sobre la estructura, la dinámica de modos normales y la res- puesta mecánica frente a hendimientos de virus icosaédricos. El objetivo es

caracterizar estas propiedades mediante modelos de grano grueso. Las estructuras geométricas de cápsides icosaédricas de una y varias capas

se reproducen con éxito mediante la definición y optimización global de las co- rrespondientes funciones de diseño, las cuales han tomado formas simples. Las

subunidades de la cápside se identifican primero como unidades constituyen- tes a una determinada escala de grano grueso. Estas unidades se toman como

partículas puntuales situadas en un número adecuado sobre superficies esféri- cas concéntricas. En la definición de la función de diseño, primero se asigna un

coste a los empaquetados esféricos de las partículas, que es mínimo cuando

éstos son óptimos. A tal efecto, se toma el problema de Thomson como mode- lo de función de coste, donde se minimiza la energía potencial electrostática

entre partículas cargadas idénticas. En algunos casos es necesario incorporar restricciones de simetría icosaédrica como campos externos que actúan sobre

las partículas. Sin embargo, las funciones de coste más sencillas pueden ob- tenerse separando las partículas en conjuntos disjuntos no equivalentes con

interacciones distintas, o introduciendo huecos (ausencia de partículas) que

interaccionen entre sí y con las partículas reales. Estas funciones pueden adap- tarse para reproducir cualquier estructura de la cápside que se encuentre en los

virus reales. Las estructuras ausentes en la naturaleza requieren diseños signifi- cativamente más complejos. Se asignan medidas de contenido de información

y complejidad tanto a las funciones de coste como a las geometrías de la cáp- side. En términos de estas medidas, las estructuras icosaédricas y las funciones

de coste correspondientes son las soluciones más simples.

Por otra parte, se presenta un modelo teórico de grano grueso de mínima re- solución (escala de capsómeros) para el estudio de las propiedades dinámicas y

mecánicas de las cápsides icosaédricas de los virus. En este modelo, la cápside se representa como un sistema de muchos cuerpos que interactúan entre sí y cuyos elementos son subunidades de la cápside (capsómeros), que se tratan

como cuerpos rígidos tridimensionales. La energía potencial de interacción to- tal se escribe como una suma de las interacciones capsómero-capsómero por

pares. Se propone una interacción binaria anisótropa mínima y completa que incluye una matriz hessiana de constantes de fuerza independientes. En este modelo de interacción, los capsómeros tienen simetría axial de orden n > 2. El modelo completo de grano grueso preparado para describir adecuadamente

la respuesta lineal del sistema se aplica para analizar el espectro de modos nor- males de baja frecuencia de la cápside icosaédrica T = 1 del Virus Satélite de

la Necrosis del Tabaco (VSNT). Los parámetros del modelo se ajustan para que

el espectro de frecuencias coincidia con el predicho por los cálculos atomísti- cos de Dykeman y Sankey [Dykeman and Sankey, Phys. Rev. Lett., 2008, 100,

028101]. Dos opciones de capsómeros son compatibles con la simetría ico- saédrica de la cápside, a saber, pentones (n = 5) y trímeros (n = 3). El modelo es

capaz de descubrir inestabilidades latentes cuyo análisis es congruente con los conocimientos actuales sobre la cápside del VSNT, que no se autoensambla en

ausencia de ARN y es térmicamente inestable. La sencilla generalización y sim- plificación del modelo más allá del régimen lineal y su exhaustividad lo convier- ten en una herramienta prometedora para interpretar teóricamente muchos

datos experimentales, como los que un Microscopio de Fuerza Atómica (MFA) puede proporcionar, o incluso para comprender mejor procesos alejados del

equilibrio, como el autoensamblaje de la cápside. En particular, se ha compro- bado que es capaz de reproducir el hendimiento del Virus Diminuto del Ratón

(VDR) dentro del error experimental, revelando además, las diferentes propie- dades del proceso en función del eje de simetría sobre el que se lleve a cabo

el proceso. Los parámetros óptimos de la generalización del modelo fuera del régimen lineal se obtienen mediante la minimización de una función de error con base en los datos experimentales disponibles, a saber, la constante elástica, eje por eje, la hendidura crítica promedio y la imposición de que la energía total

de la cápside coincida con la dada por interacciones binarias de corto alcan- ce, favoreciendo que sólo sean relevantes a primeros vecinos. Las interacciones

a segundos vecinos son consecuencia únicamente de la forma del potencial

y, tras optimizar los parámetros del modelo, se logra que éstas resulten des- preciables, de manera que los capsómeros interaccionan entre sí por contacto,

como cabe esperar. Las constantes de fuerza óptimas ajustan razonablemente más allá de la configuración de mínimo global.