Procesos secuenciales de escisión radicalaria-oxidación-adición de nucleófilos : aplicación a la modificación selectiva de péptidos y a la síntesis de productos bioactivos

Abstract

En esta tesis se describe el desarrollo de procesos secuenciales de escisión radicalaria-oxidación-adición de nucleófilos, dirigidos principalmente a la modificación selectiva de péptidos de pequeño tamaño. Es de destacar que la modificación selectiva de péptidos supone un reto muy importante, dada la similar reactividad de sus unidades. Este trabajo esta dividido en cuatro capítulos, en los que se consigue la modificación selectiva de un residuo convertible. 1.- En este capítulo se describe la transformación selectiva del extremo C-terminal de péptidos, para dar un beta-aminoéster, usando procesos secuenciales de descarboxilación radicalaria oxidativa--adición de nucleófilos. Además, se detalla la formación de alfa,beta,alfa-tripéptidos y su comportamiento en solución. Para ello, se realizaron estudios de resonancia magnética nuclear, en dos disolventes (CDCl3 y DMSO-d6). Se demuestra que los alfa,beta,alfa-tripéptidos que tienen un beta-aminoácido con configuración S presentan un enlace de hidrógeno intrarresidual (C6), en cambio los alfa,beta,alfa-tripéptidos con un beta-aminoácido con configuración R presentan un giro delta extendido (C9). La naturaleza de la cadena lateral del beta-aminoácido no influye en los resultados. Estos estudios son claves para diseñar, en un futuro, nuevos foldámeros y modular la actividad de péptidos bioactivos y/o catalíticos. 2.- En este capítulo se modifica selectivamente el extremo C-terminal de pequeños péptidos, obteniéndose una unidad de beta-aminoaldehído, usando procesos secuenciales de descarboxilación radicalaria oxidativa-adición de nucleófilos. Estos aldehídos pueden reducirse en condiciones suaves, para generar gamma-aminoalcoholes análogos de los antibióticos peptaiboles, con buenos rendimientos. 3.- En este capítulo se estudia la modificación selectiva de posiciones tanto terminales como internas de péptidos, usando como residuo convertible a unidades de ácido glutámico. Tras usar un proceso secuencial de descarboxilación radicalaria oxidativa-alquilación, la unidad de glutámico se convierte en un gamma-aminoácido no natural. De esta forma, péptidos con unidades de glutámico se convierten fácilmente en péptidos alfa,gamma-híbridos. Estos resultados tienen interés para el desarrollo de foldámeros o péptidos de interés farmacológico. 4 .- En este capítulo se desarrolla la modificación selectiva de péptidos con unidades de serina o treonina, que se transforman en unidades de deshidroaminoácidos beta-sustituidos en dos pasos. En el primero, se realiza un proceso secuencial de escisión radicalaria oxidativa-adición de nucleófilos de fósforo, obteniéndose aminofosfonatos en buenos rendimientos. Estos fosfonatos se sometieron a las condiciones de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) con distintos aldehídos, obteniéndose así péptidos modificados con unidades de Z-deshidroaminoácido, con alta estereoselectividad. La HWE también se realizó con cetonas (acetona) dando deshidroaminoácidos beta,beta-disustituidos (deshidrovalina). Estos péptidos también tienen gran interés para desarrollar foldámeros y compuestos bioactivos.