Transactive response DNA-binding Protein-43 (TDP-43) involvement in the Phosphatidylinositol-3-Kinase pathway.

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a mortal neurodegenerative disease and together with frontotemporal dementia (FTD) they are considered a part of the same spectrum of diseases collectively called TDP-43 proteinopathies, since they have several pathological characteristics in common. One of the main characteristics that define ALS is the loss of TDP-43 from the nucleus and its accumulation in the cytoplasm, forming inclusions. Since the PI3K/AKT pathway is neuroprotective and controls a prosynaptogenic program, this pathway is important in the study of ALS pathogenesis. The usage of a PI3K pathway activating transduction peptide (PTD4- PI3KAc) as a pharmacological tool offers us the possibility of studying the possible functional interactions between TDP-43 and the PI3K pathway. Thanks to the use of a an allelic series of Knock-In mice with point mutations in the Tardbp/TDP-43 gene and the use of the activating peptide, we can study how the activation of the PI3K pathway can influence the different mutations in TDP-43

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal y junto con la demencia frontotemporal (DFT) se consideran parte del mismo espectro de enfermedades llamadas colectivamente proteinopatías TDP-43, ya que tienen en común varias características patológicas. Una de las características principales que definen a la ELA es la pérdida de TDP-43 del núcleo y su acumulación en el citoplasma formando inclusiones. Dado que la vía PI3K/AKT es neuroprotectora y controla un programa prosinaptogénico, esta vía tiene importancia en el estudio de la patogénesis de la ELA. El uso de un péptido de transducción activador de la vía PI3K (PTD4-PI3KAc) como herramienta farmacológica nos ofrece la posibilidad de estudiar las posibles implicaciones entre TDP-43 y la vía PI3K. Gracias al uso de una serie alélica de ratones Knock-In con mutaciones puntuales en el gen Tardbp/TDP-43 y al uso del péptido activador, podemos estudiar cómo la activación de la vía PI3K puede influir en las distintas mutaciones en TDP-43.