Relación entre el factor de crecimiento fibroblástico 23 (fgf23) y el fenómeno inflamatorio en la enfermedad vascular aterosclerótica

Abstract

La aterosclerosis es el proceso que subyace a las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad cardiovascular (ECV), siendo ésta la principal causa de muerte a nivel mundial. Actualmente la ateroesclerosis se considera un proceso inflamatorio crónico que se suele acompañar de un ambiente inflamatorio sistémico de bajo grado y que precede a las manifestaciones clínicas (cardiopatía isquémica, ictus o enfermedad arterial periférica) en varias décadas. El proceso inicial que promueve el desarrollo de la placa es la disrupción de la integridad del endotelio y su función, favoreciendo el acúmulo de partículas lipídicas en zonas predispuestas, que se perpetuán y amplifican por la respuesta inflamatoria, y la aparición de procesos de necrosis, fibrosis y calcificación. El papel central que juega el fenómeno inflamatorio en la aterogénesis lo señala como un proceso biológico susceptible de proporcionar dianas terapéuticas útiles en el tratamiento de esta patología. De ahí los esfuerzos por elucidar efectores, reguladores y vías de señalización implicadas capaces de modular dicho proceso inflamatorio. En este sentido, en los últimos años se ha despertado un gran interés en el papel jugado por los desajustes del metabolismo del fósforo y sus elementos reguladores, en la aparición de la inflamación. En este sentido, la aparición del FGF23, además de promover una revisión en los modelos actuales del control del metabolismo mineral. El principal objetivo de esta tesis doctoral es la caracterización de la relación entre FGF23 y la enfermedad vascular aterosclerótica, así como sus interrelaciones con el fenómeno inflamatorio. Se ha desarrollado un estudio de casos y controles, que incluyó, respectivamente, apacientes con diagnóstico de enfermedad vascular aterosclerótica clínica, sometidos a cirugía vascular electiva y a individuos donantes de órganos cadavéricos sin antecedentes médicos indicativos de enfermedad cardiovascular. Los individuos de ambos grupos tuvieron un rango de edad (55-76 años) y función renal preservada en todos (FGe ≥ 60mL/min/1.73m2 ). Se ha determinado el perfil de expresión del FGF3 y de su correceptor Klotho en células circulantes de sangre periférica (CCSP) y en la pared arterial mediante qPCR, y en esta última además mediante inmunohistoquímica, así como sus concentraciones séricas mediante inmunoensayo ELISA, estudiándose la relación de estos con la presencia de lesión vascular y marcadores inflamatorios: proteína C reactiva (PCR), interleucina 10 (IL10), factor de necrosis tumoralα (TNFα), expresión vascular y en CCSP de los genes TNFα e IL10 y de sus proteínas en vasculatura. Además, se llevó a cabo estudio histológico de un porcentaje de las muestras, para conocer la estructura anatómica y evidenciar presencia de placas de ateroma y de calcificación vascular. Resultados: El principal hallazgo de esta tesis es que los pacientes con arteriopatía aterosclerótica clínica y calcificación vascular (CV) presentan concentraciones séricas significativamente más altas del FGF23, así como una mayor inmunorreactividad y expresión génica en la pared vascular en comparación con los pacientes sin CV. La detección del FGF23 en las paredes vasculares calcificadas sugiere que la expresión local de esta proteína podría jugar un potencial papel directo en el mantenimiento de la salud vascular o en el desarrollo de procesos patológicos. En esta tesis, se ha investigado la relación del FGF23 con marcadores de inflamación, determinando que, dentro del grupo de pacientes con ECV, la inflamación es el factor que contribuye a la producción de esta hormona. Además, la relación directa mostrada entre los niveles del FGF23 y los niveles séricos y de expresión génica en CCSP de distintas citoquinas inflamatorias apoya la existencia de un mecanismo de retroalimentación entre el FGF23 y la inflamación. Aunque los resultados de esta tesis no permiten aclarar los mecanismos por los que una reducción de los niveles del FGF23 podría tener efectos beneficiosos sobre el estatus inflamatorio, un posible mecanismo podría deberse a un efecto directo del FGF23 en las CCSP, especulando que una reducción de los niveles de esta hormona puede inducir una regulación a la baja de los niveles de expresión de ARNm de citoquinas proinflamatorias en las mismas. En definitiva, los hallazgos observados en esta tesis vinculan la CV con la mayor expresión del FGF23 en los vasos y con la elevación de los niveles circulantes de esta hormona. Además, el aumento en la expresión vascular del FGF23 ocurre junto con algunos de los miembros del sistema FGF23/Klotho, lo que respalda la idea de que las vías de señalización que median los efectos del FGF23 permanecen activas en el tejido calcificado. Conclusiones: La ECV se caracteriza por un incremento en los niveles del FGF23 circulante, siendo este incremento mayor en los pacientes con calcificación vascular. Dado que el FGF23 se sintetiza en los osteocitos y osteoblastos, este hallazgo permite especular que el tejido vascular calcificado puede constituir una fuente extra-ósea para esta hormona. Además, tanto los niveles en sangre como la expresión vascular del FGF23 están regulados por diversos parámetros inflamatorios; existiendo una asociación directa entre los niveles sistémicos del FGF23 y la inflamación, lo que puede indicar que existe un efecto modulador sobre sus niveles ejercido por el proceso inflamatorio.