Guía internacional para una dosificación más segura de la clozapina en adultos mediante el uso de 6 titulaciones personalizadas de dosis basados en la etnicidad, la proteína C reactiva y los niveles de clozapina.

Abstract

Esta guía internacional propone mejorar los prospectos de la clozapina en todo el mundo mediante la inclusion de información sobre la titulación del fármaco en función de la ascendencia del paciente. Las bases de datos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) sugieren que la clozapina es el tercer fármaco más tóxico en los Estados Unidos de América (EUA) y que produce una mortalidad por neumonía en todo el mundo cuatro veces mayor que la correspondiente a la agranulocitosis o la miocarditis. El rango terapéutico de referencia para las concentraciones séricas estables de clozapina es estrecho, de 350 a 600 ng/ml, con potencial de toxicidad y reacciones adversas más fecuentes a medida que aumentan las concentraciones. La clozapina se metaboliza principalmente por CYP1A2 (las mujeres no fumadoras requieren la dosis más baja y los hombres fumadores la dosis más alta). A través de la conversión fenotípica, la prescripción conjunta de inhibidores del metabolismo de la clozapina (incluidos los anticonceptivos orales y el valproato), la obesidad o la inflamación con elevaciones de la proteína C reactiva (PCR), pueden convertir al paciente en un metabolizador lento/pobre (MP). Las personas de ascendencia en Asia (de Pakistán a Japón) o los habitantes originarios de las Américas tienen menor actividad de CYP1A2 y requieren dosis más bajas de clozapina para alcanzar concentraciones de 350 ng/ml. En los EUA se recomiendan dosis diarias de 300-600 mg/día. La dosificación personalizada lenta puede prevenir RAM tempranas (incluidos el síncope, la miocarditis y la neumonía). La esencia de esta guía se fundamenta en seis esquemas de titulaciones personalizadas para pacientes hospitalizados: 1) los de ascendencia Asiática o los pueblos originarios de las Américas con un metabolismo más bajo (en casos de obesidad o uso de valproato) que necesitan dosis terapéuticas mínimas de 75-150 mg/día; 2 ) los de ascendencia Asiática o personas originarias de las Américas con un metabolismo promedio que necesitan 175-300 mg/día; 3) aquellos de ascendencia europea/asiática occidental con un metabolismo más bajo (en casos de obesidad o uso de valproato) que necesitan 100-200 mg/día; 4) los de ascendencia europea/asiática occidental con un metabolismo promedio que necesitan 250-400 mg/día; 5) en los EUA, con ascendencia que no sea de Asia o las personas originarias de las Américas con un metabolismo de clozapina más bajo (en casos de obesidad 12 o uso de valproato) que necesitan 150-300 mg/día; y 6) en los habitantes de EUA, con ascendcia que no sean de Asia o las personas originarias de las Américas con un metabolismo promedio de clozapina que necesitan 300-600 mg/día. Se requiere un control de Proteína C Reactiva (PCR) inicial y semanal durante al menos 4 semanas para identificar cualquier proceso inflamatorio, incluida la inflamación secundaria a un ajuste rápido de la dosis de clozapina.

This is the Spanish transaltion of an international guideline which proposes improving clozapine package inserts worldwide by using ancestry-based: 1) dosing and 2) titration. Adverse drug reaction (ADR) databases suggest clozapine: 1) is the third most toxic drug in the United States (US), and 2) produces worldwide pneumonia mortality four times greater than that of agranulocytosis or myocarditis. For trough steady-state clozapine serum concentrations, the therapeutic reference range is narrow, from 350 to 600 ng/mL with the potential for toxicity and ADRs as concentrations increase. Clozapine is mainly metabolized by CYP1A2 (female non-smokers require the lowest dose and male smokers the highest dose). Poor metabolizer (PM) status through phenotypic conversion is associated with co-prescription of inhibitors (including oral contraceptives and valproate), obesity or inflammation with C-reactive protein (CRP) elevations. People with ancestry from Asia (Pakistan to Japan) or the Americas’ original inhabitants have lower CYP1A2 activity and require lower clozapine doses to reach concentrations of 350 ng/ml. Daily doses of 300-600 mg/day are recommended in the US. Slow personalized titration may prevent early ADRs (including syncope, myocarditis and pneumonia). The core of this guideline consists of six personalized titration schedules for inpatients: 1) Asian/Amerindian ancestry with lower metabolism (in cases of obesity or valproate) needing minimum therapeutic dosages of 75-150 mg/day, 2) Asian/Amerindian ancestry with average metabolism needing 175-300 mg/day, 3) European/Western Asian ancestry with lower metabolism (in cases of obesity or valproate) needing 100-200 mg/day, 4) European/Western Asian ancestry with average metabolism needing 250-400 mg/day, 5) in the US of non-Asian/Amerindian ancestry with lower clozapine metabolism (in cases of obesity or valproate) needing 150-300 mg/day, and 6) in the US of non-Asian/Amerindian ancestry with average clozapine metabolism needing 300-600 mg/day. Baseline and weekly CRP monitoring for at least 4 weeks is required to identify any inflammation, including inflammation secondary to clozapine rapid titration.